L’Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Napoli fa ancora una volta centro con la scoperta di un altro gene coinvolto nella perdita dell’udito

Il quadro dei protagonisti e dei meccanismi molecolari responsabili della sordità ereditaria si fa sempre più completo grazie alla ricerca Telethon. Viene infatti da un gruppo di ricercatori del TIGEM (Istituto Telethon di Genetica e Medicina) coordinato da Paolo Gasparini, genetista della Seconda Università degli Studi di Napoli, la scoperta di un altro gene responsabile della sordità ereditaria. Lo stesso team di scienziati il cui impegno, da tempo volto alla comprensione dei meccanismi della perdita di udito, ha portato negli ultimi anni alla scoperta di 5 geni legati alla patologia che colpisce un individuo ogni 1500 nati.

Il gene questa volta si chiama MYH14 o miosina 2c ed è localizzato sul cromosoma 7 in una regione identificata come responsabile di alcune forme di sordità ad eredità cosiddetta dominante, la modalità di trasmissione per cui in un individuo basta che una sola copia del gene sia alterata perché si manifesti la malattia. La miosina 2c appartiene ad una famiglia di geni produttori delle miosine, proteine fondamentali per il corretto funzionamento dell’orecchio e quindi del sistema uditivo. In particolare, le miosine fanno sì che le onde sonore vengano captate dalle cellule dell’orecchio e trasformate in suono vero e proprio: quindi se le miosine non funzionano il nostro sistema uditivo non è più in grado di farci avvertire i suoni.

Attraverso l’analisi genetica di circa 300 pazienti provenienti da diverse nazioni europee, i ricercatori del TIGEM hanno potuto identificare alcune mutazioni nel gene della miosina 2c che ne impediscono il normale funzionamento causando sordità. La scoperta, realizzata grazie ai finanziamenti di Telethon ed anche dell’Istituto Banco di Napoli, sarà pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica American Journal of Human Genetics*.

“I risultati ottenuti indicano che il gene della miosina 2c è sicuramente uno dei più importanti dal punto di vista epidemiologico e fanno intravedere nuove prospettive nello studio dei meccanismi patogenetici responsabili della perdita dell’udito” ha commentato Gasparini.

Dunque questa scoperta, insieme a tutti i dati fino ad ora raccolti sulla sordità ereditaria e sempre targati Telethon, evidenzia il ruolo fondamentale svolto dalle miosine nella funzione uditiva e induce gli scienziati a ritenere che questi geni possano divenire bersaglio di nuove opzioni diagnostiche e terapeutiche.

* American Journal of Human Genetics Vol. 74, nr. 4, Aprile 2004 – “Nonmuscle Myosin Heavy-Chain Gene MYH14 Is Expressed in Cochleaand Mutated in Patients Affected by Autosomal Dominant Hearing Impairment (DFNA4)” – F. Donaudy; R. Snoeckx; M. Pfister; H.P.Zenner; N.Blin; M. Di Stazio; A. Ferrara; C. Zanzara; R. Ficarella; F. Declau; C. M. Pusch; P. Nu¨rnberg; S. Melchionda; L. Zelante;E. Ballana; X. Estivill; G.Van Camp; P. Gasparini;A. Savoia

Roma, 23/03/2004

( URL: http://www.telethon.it/comunicazione/dettaglio_news.asp?id=713 )

L’importante scoperta è firmata da un giovane ricercatore Telethon 
Si chiama Lim Mineralization Protein 3 (LMP-3) ed è in grado di indurre la formazione di tessuto osseo. Questa la scoperta di Enrico Pola, giovane dottorando dell’Università Cattolica di Roma che, grazie ad un finanziamento Telethon, ha potuto svolgere un periodo di formazione nel laboratorio del professor Paul Robbins all’Università di Pittsburgh. Lo studio, in pubblicazione su Gene Therapy (già disponibile on-line sul sito della prestigiosa rivista), dimostra come il gene LMP-3 sia in grado di stimolare tipi cellulari diversi (osteoblasti, fibroblasti e cellule mesenchimali) a produrre fattori di crescita specifici per l’osso, inducendo quindi la formazione di matrice mineralizzata. 

Negli ultimi anni numerose ricerche si sono concentrate sulla possibilità di mettere a punto tecniche e metodiche sempre più raffinate e meno invasive per trattare le patologie reumatiche e alcune patologie congenite dell’osso senza dover ricorrere all’intervento chirurgico. In questo filone di ricerca si collocano anche la terapia genica e l’ingegneria tissutale che rappresentano nuovissime frontiere della scienza il cui obiettivo è cercare di utilizzare un gene o il suo prodotto proteico a fini terapeutici. Studi recenti hanno mostrato che la terapia genica, usando fattori di crescita dell’osso, come le Bone Morphogenetic Proteins (BMP), può portare ad una più rapida guarigione delle fratture e in modo assai meno invasivo rispetto alle tecniche tradizionali.

In questo caso il gene LMP-3 è stato iniettato all’interno di cellule in coltura, cioè isolate dall’organismo e mantenute vitali. Questo gene è un fattore di trascrizione, cioè una proteina capace di guidare la produzione di altre proteine, e una volta all’interno delle cellule attiva la produzione di fattori di crescita specifici del tessuto osseo che, rilasciati all’esterno delle cellule, stimolano quest’ultime a differenziarsi in cellule dell’osso. In una seconda fase del lavoro LMP-3 è stato iniettato nel muscolo tricipite del topo e, dopo tre settimane dall’inoculazione, si è ottenuta formazione di tessuto osseo in modo più efficace rispetto alla semplice somministrazione di altri singoli fattori di crescita.

“Si tratta della scoperta di un potente osteo-induttore – ha commentato Enrico Pola – che potrebbe trovare numerose applicazioni nella patologie congenite dell’osso, in particolare nell’osteogenesi imperfetta, ma anche nell’osteoporosi e in tutte le condizioni cliniche ove sia necessaria formazione di nuovo tessuto osseo, come per esempio nelle fratture vertebrali e nei fallimenti di protesi d’anca”. 

Questa scoperta, resa possibile grazie agli “investimenti” di Telethon su giovani e promettenti ricercatori italiani, rappresenta uno dei primi tentativi riusciti di terapia genica in ambito ortopedico e apre la strada ad una nuova linea di ricerca di grande interesse.

Roma, 11/2/2004

( URL: http://www.telethon.it/comunicazione/dettaglio_news.asp?id=703 )

Una ricerca di due scienziati Telethon fa maggiore chiarezza sui meccanismi alla base di malattie genetiche dovute alla mancata riparazione dei danni al DNA
Grazie al contributo di Telethon oggi si conosce meglio come i “meccanici” della cellula (le proteine) riparano i guasti della “macchina” (il DNA) e come interagiscono con le “sentinelle” che ne controllano l’integrità.
La ricerca è stata pubblicata su EMBO Journal* e viene dal laboratorio di Marco Muzi-Falconi e Paolo Plevani del Dipartimento di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie dell’Università degli Studi di Milano, dove i ricercatori studiano i meccanismi molecolari alla base di malattie genetiche dovute a difetti di riparazione del DNA. Al lavoro ha collaborato anche Maria Pia Longhese, titolare di un progetto Telethon presso il Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze dell’Università di Milano Bicocca, su altre proteine coinvolte nella risposta cellulare di riparazione di lesioni al DNA.

Normalmente una cellula sana è in grado di aggiustare i continui e quotidiani danni al DNA provocati da fattori come raggi solari, sostanze chimiche presenti nella dieta e nell’ambiente, e perfino il metabolismo cellulare, grazie ad alcune proteine e a punti di controllo - le sentinelle - chiamati appunto “checkpoint”. Insieme tali sistemi, come in un’“officina di riparazione”, sorvegliano l’integrità del genoma, riconoscono le lesioni e attivano sistemi di riparazione, tentando di limitare e neutralizzare i danni al DNA.

Ci sono situazioni, però, in cui le “officine di riparazione” del DNA non funzionano in modo corretto e le lesioni restano. Nel caso di alcune malattie genetiche rare, come lo xeroderma pigmentosum (XP), la sindrome di Cockayne (CS) e la tricotiodistrofia, scarseggiano i meccanici. Il difetto genetico alla base delle 3 malattie risiede nel cosiddetto NER - per Nucleotide Excision Repair - uno dei sistemi di controllo dell’integrità del DNA e di correzione del danno da raggi UV. Si tratta di un gruppo di proteine nel nucleo della cellula, che, munite di forbici, ago e filo, riconosce la lesione, taglia la zona colpita e la sostituisce con la sequenza corretta di DNA. Se invece sono le sentinelle a mancare, ne consegue l’atassia telangiectasia (AT), caratterizzata da perdita di coordinazione dei movimenti (atassia), degenerazione del cervelletto, difetti immunitari e predisposizione a sviluppo di tumori.

Grazie alla genetica applicata alle cellule di lievito, l’organismo modello che, oltre a far lievitare il pane e fermentare la birra, riproduce quanto succede nella cellula umana, i ricercatori hanno stabilito come le proteine NER interagiscono con le “sentinelle” dei checkpoint. Il gruppo di ricerca dell’Università di Milano ha anche dimostrato che il difetto genetico alla base dello xeroderma pigmentosum, oltre ad annullare la riparazione del DNA, impedisce alla cellula di attivare i checkpoint in presenza di danni al DNA causati dai raggi ultravioletti (UV) della luce del sole. Per questo i bambini affetti vanno incontro a lesioni e gravi tumori alla pelle e ad altri organi e sono anche chiamati i “bambini della luna” perché possono uscire solo al calar della sera, quando i raggi del sole sono meno pericolosi.

Al contrario, alterazioni nei geni che determinano l’insorgenza della sindrome di Cockayne, consentono una normale attivazione dei checkpoint e la malattia si “limita” a fenomeni d’invecchiamento precoce e sensibilità ai raggi del sole senza, di solito, lo sviluppo di tumori. Queste osservazioni potrebbero spiegare la diversa predisposizione all’insorgenza di tumori osservata nelle due malattie.

La tricotiodistrofia è dovuta alla carenza di proteine ricche di zolfo, e associa al particolare aspetto dei capelli (tricotiodistrofia) sensibilità alla luce, ritardo mentale, bassa fertilità e nanismo. Commenta Muzi-Falconi: “Il passo successivo sarà quello di estendere e verificare queste osservazioni alle cellule umane, caratterizzando i difetti molecolari di cellule di pazienti XP, CS e AT, in cui mancano appunto i meccanici capaci di riparare i danni al DNA. Questo permetterà di conoscere le basi molecolari e la diversa predisposizione all’insorgenza dei tumori delle sindromi genetiche citate”.

*Giannattasio M et al., EMBO J 2004

Roma, 22/1/2004
 

( URL: http://www.telethon.it/comunicazione/dettaglio_news.asp?id=697 )

L'Aspirina è efficace e sicura contro il rischio trombosi nei pazienti con policitemia vera.
Somministrata a basse dosi, l’aspirina riduce significativamente il rischio di trombosi in pazienti affetti da policitemia vera, una malattia proliferativa cronica caratterizzata da un progressivo aumento dei globuli rossi e causata dall’alterato funzionamento delle cellule staminali del midollo emopoietico. Questi i risultati dello studio pubblicato oggi sul “New England Medical Journal” da un gruppo internazionale di ricercatori coordinati da Raffaele Landolfi, professore ordinario di Medicina interna dell’Università Cattolica di Roma. La trombosi (la formazione di un coagulo nei vasi sanguigni) ostacola la circolazione e può essere causa di infarto, ictus, trombosi venosa o embolia polmonare. Tutte queste complicazioni, abbastanza frequenti nella policitemia vera, si riducono notevolmente con l’uso di aspirina.
La sperimentazione di cure efficaci contro la trombosi in patologie particolari come la policitemia, rappresenta, oltre che un importante vantaggio per i pazienti affetti da quelle patologie, anche una modalità per comprendere meglio cosa può causare o prevenire efficacemente i vari tipi di trombosi nella popolazione generale e nei soggetti con determinate caratteristiche. Lo studio, ideato all’interno dell’Università Cattolica, si è avvalso per la parte epidemiologica, ed organizzativa del contributo fondamentale del Consorzio Mario Negri Sud.
“Questi risultati - ha affermato il prof. Raffaele Landolfi - indicano un alto rapporto beneficio/rischio dell’impiego dell’aspirina in pazienti affetti da policitemia vera, dimostrando che il suo utilizzo non ha alcuna controindicazione associato alla terapia citotossica specifica per la malattia”.
In pazienti policitemici già in trattamento con la terapia citoriduttiva standard (l’obiettivo di questa terapia è quello di abbassare il numero di globuli rossi) l’aggiunta di basse dosi di aspirina (100 mg die) riduce in maniera importante il rischio di morte per cause cardiovascolari, di infarto, di ictus, di embolia polmonare e di trombosi venosa.
L’uso di aspirina nella policitemia vera è stato per molti anni accuratamente evitato per il timore di emorragie gastrointestinali mentre questo studio ha dimostrato che anche i pazienti policitemici tollerano molto bene basse dosi di aspirina.
La policitemia vera è una patologia causata da un alterato funzionamento delle cellule staminali del midollo che causano una sovrapproduzione di tutte e tre le linee cellulari del sangue - globuli bianchi, rossi e piastrine - come lo stesso nome etimologicamente indica (policitemia significa infatti “più sangue”). È una patologia relativamente rara che colpisce più frequentemente gli uomini rispetto alle donne, tipicamente nella fascia di età compresa fra i 40 e gli 80 anni, sebbene possa insorgere anche in soggetti più giovani. La policitemia vera progredisce lentamente e la maggior parte dei pazienti non registra i sintomi della malattia per alcuni anni.
Le persone affette da policitemia vera sono soggette a un aumento del rischio di trombosi sia arteriose (ictus o attacchi cardiaci) sia venose. Alcuni pazienti sono soggetti a sanguinamenti causati dalle anomalie piastriniche proprie della patologia, ma la principale causa di morte è la trombosi. L’obiettivo della terapia, sia essa costituita da salassi periodici o da somministrazione di chemioterapici, è di ridurre l’elevata viscosità del sangue, e prevenire la trombosi.
Coordinato dal prof. Landolfi, ECLAP (European Collaboration of Low Dose Aspirin in Polycythemia Vera) è uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, condotto in 12 nazioni europee, che ha arruolato 518 soggetti con un follow-up di tre anni. Il 60% del campione arruolato è costituito da uomini, con una media di età di 61 anni.
“L’aspirina in questo studio - ha detto il prof. Landolfi - ha dimostrato di poter ridurre la mortalità cardiovascolare, gli ictus e le trombosi venose di oltre il 50%: un’efficacia sorprendente, superiore a quella che questo farmaco ha dimostrato in altre condizioni”.
La trombosi è un processo patologico multifattoriale, “che può riconoscere diverse cause predisponenti - ha spiegato il prof. Landolfi - per questa ragione le strategie terapeutiche possono essere diverse da caso a caso. Il senso di concentrare l’attenzione su patologie particolari come la policitemia vera ha una duplice valenza per la scienza medica: da un lato mettere a punto strategie terapeutiche efficaci per le singole patologie, dall’altro raccogliere ulteriori informazioni sui diversi meccanismi che possono causare la trombosi nelle varie situazioni”.
In questo studio europeo i ricercatori italiani hanno avuto un ruolo trainante: “tutti i dati - ha concluso il prof. Landolfi - sono stati raccolti e analizzati dal Consorzio Mario Negri Sud, la maggior parte dei pazienti sono stati reclutati dai centri ematologici italiani coordinati dal prof. Tiziano Barbui (Ospedali Riuniti Bergamo) e fondamentali sono state le conoscenze farmacologiche del prof. Carlo Patrono (Università La Sapienza di Roma), da sempre sostenitore della piena efficacia antitrombotica delle basse dosi di aspirina”.

( URL: http://www.italiasalute.it/NewsH.asp?ID=5373 )

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